Развитие эндотелиальной дисфункции, часть 1

Развитие эндотелиальной дисфункции, часть 1

Среди известных в настоящее время механизмов развития эндотелиальной дисфункции выделяют следующие группы:

  • нарушения экспрессии или структуры эндотелиальной NOC;
  • нарушения функции эМОС;
  • повышенное разрушение N0;
  • снижение чувствительности клеток к NO.

Хотя aNOC является конституциональным ферментом, исследования показывают, что его экспрессия может варьировать в определенных пределах. Так, она снижается при воздействии на эндотелиальные клетки медиаторов воспаления и липопротеидов низкой плотности. Снижение экспрессии эндотелиальной NOC обнаружено и в клетках, покрывающих атеросклеротические бляшки. Выявлен также полиморфизм генов NOC, при этом определенные варианты связаны с повышением вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Учитывая то, что источником синтеза N0 является L-apгинин, снижение его внутриклеточной концентрации, которая значительно превышает таковую в плазме крови, может нарушать функцию эндотелиальной NOC и приводить к эндотелиальной дисфункции. Причинами подобных изменений могут являться снижение транспорта L-аргинина в эндотелиальные клетки, а также повышение активности фермента аргиназа, которая расщепляет аргинин на орнитин и мочевину. Доказательством роли внутриклеточной концентрации L-аргинина в патогенезе эндотелиальной дисфункции являются результаты исследований, показавших улучшение функции эндотелия на фоне перорального приема этой аминокислоты у пациентов с гиперхолестеринемией, артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

В последние годы накоплено большое количество данных, свидетельствующих о важном значении эндогенных ингибиторов эндотелиальной NOC: N-монометиларгинина и ассиметричного диметиларгинина (АДМА) в патогенезе эндотелиальной дисфункции. Лучше изучена роль АДМА, концентрация которого повышается при разных патологических состояниях, в том числе гиперхолестеринемии, артериальной гипертензии, периферическом атеросклерозе и сердечной недостаточности. Конкуренция с АДМА рассматривается в качестве одного из объяснений эффективности L-аргинина в коррекции функции эндотелия.

Изучается также возможность снижения функции эМОС вследствие нарушения ее активации, в норме происходящей в результате воздействия G-протеина, который, в свою очередь взаимодействует с мембранными рецепторами, ответственными за повышение активности фермента. Показано снижение экспрессии данного белка при артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии. Другими предполагаемыми факторами, важными для осуществления aNOC своих функций, являются степень ее фосфорилирования, а также концентрация тетрагидробиоптерина, являющегося основным кофактором эндотелиальной NOC.

Наиболее важной причиной снижения биодоступности N0 является его разрушение в результате воздействия свободнорадикальных форм кислорода, основной среди которых является супероксиданион (02-), в норме инактивируемый ферментом супероксид дисмутазой. Ферментами, ответственными за синтез суперокиданиона, являются ксантиноксидаза и НАДФ/НАДФН оксидазы. При разных патологических состояниях может иметь место повышение синтеза супероксид-аниона и/или снижение его нейтрализации, осуществляемой такими ферментами как супероксид дисмутаза, каталаза, глутатион пероксидаза и редукатаза, что приводит к повышению его содержания в различных тканях, в том числе и в эндотелии, где он взаимодействует с NO с формированием пероксинитрита. Последний также является свободнорадикальной молекулой и способен приводить к повреждению тканей, нарушениям сосудистого тонуса, окислению клеточных белков и липидов, а также апоптозу клеток. Таким образом, при нарушении баланса между свободными радикалами и антиоксидантными механизмами имеет место как разрушение NO, так и токсическое воздействие на эндотелиальные клетки, что может являться причиной эндотелиальной дисфункции. Повышение разрушения N0 свободнорадикальными формами кислорода показано при артериальной гипертензии, сахарном диабете, курении и сердечной недостаточности. Подтверждением важности этого механизма развития эндотелиальной дисфункции являются также результаты исследований, показавших улучшение функции эндотелия у людей с различными факторами сосудистого риска при применении витаминов, обладающих антиоксидантными свойствами, а также ингибитора ксантиноксидазы — аллопуринола.